自闭症与甲基化基因及功能医学调控

2024-05-17 18:57 来源:今日自闭症 今日自闭症 字号: | |

编者荐语:

功能医学医生网在4月2日国际自闭症日的时候,发布了功能医学医生网创始人王树岩医生和华测艾普林为濬博士共同撰写的《自闭症与甲基化基因及功能医学调控》,文章深入专业的说明了甲基化基因SNP与相应的营养干预方案,我们推荐并转载供大家学习。

以下文章来源于功能医学医生,作者林为濬

编辑|Annie排版|Janice设计|Naya

编者按:从2008年起,联合国大会将每年的4月2日定为“世界自闭症关注日”,以提高人们对自闭症和相关研究与诊断以及自闭症患者的关注。随着基础检验的深入,科学家发现自闭症患者存在甲基化基因功能异常,而不同的基因多态性又有着不同的干预方式,为医生应用功能医学干预自闭症提供了理论依据。今天我们整理了国外临床医生针对甲基化基因不同位点给出的相关指导意见,希望为医生提供更多的临床评估与干预手段。

先天和后天因素对甲基化的影响

机体的甲基团可以通过与DNA结合或者分离来修饰DNA,叫做基因表达,也就是表观遗传调节。人出生以后DNA无法改变,但可以通过后天环境调控基因的表达,所以,先天因素占15-20%,而后天环境因素占80-85%。越来越多的研究发现,我们可以通过后天的营养调控,绕过甲基化路径上先天的基因突变,用后天的支持来优化甲基化能力。

甲基化基因检测的优势:

绕过基因薄弱点来优化甲基化能力;

提供身体需要的个性化营养;

提示疾病的高风险,并寻找个性化预防和解决方案。

通过这个办法,同时在先天和后天上进行优化,从而使患者重获健康。

常见甲基化基因检测和甲基化路径

甲基化参与机体多种代谢途径,包括:神经递质代谢、荷尔蒙清除、重金属清除、DNA修复等等。在甲基化循环中不同的酶由不同的基因调控。目前基础研究已经可以将甲基循环途径中重要的调控基因多态性进行检测,并应用于临床。

甲基化循环在体内各个组织器官中扮演着至关重要的角色,是决定我们生理、情绪和精神的核心生化反应。甲基化反应一共包含五个循环,彼此之间环环相扣,而五个循环中包含的13个基因决定了关键酶的表现,由大脑的情绪表现层层影响到全身的细胞分裂与修复、血管松弛、解毒功能与能量生成,影响层面十分广泛。

甲基化基因与变异

常见的甲基化基因检测位点包括:

与柠檬酸循环相关:ACAT基因。柠檬酸循环产生能量,如果基因缺陷会造成肠胃道疾病、发育迟缓、代谢症候群或线粒体功能异常。事实上,有超过一半的自闭症和慢性疲劳症候群患者存在线粒体功能异常。

与尿素循环相关:NOS、BHMT、CBS基因。尿素循环如同污水处理厂,排除毒素并将可利用的物质回收,同时制造一氧化氮以预防心血管疾病和中风,提供柠檬酸循环原料。若无法正常排除“废水和垃圾”,毒素蓄积在体内,会造成肠内菌群不正常滋生,还可能由于基因缺陷无法代谢硫化物而中毒,甚至产生自由基氧化攻击心血管、脑细胞和神经元,造成更进一步的情绪和认知功能退化。

与四氢生物蝶呤(BH4)循环相关:MTHFR、MAOM、COMT、VDR基因。BH4循环生产神经传导物质,提供神经与细胞之间的沟通讯息,以度过任何重大危机、情绪反应和睡眠周期。当基因功能缺陷时会引发注意力不足、多动症、强迫症、失眠、忧郁、焦虑及其他问题。

与叶酸循环相关:SHMT、MTHFR、MTR、MTRR基因。叶酸循环如同“有机农场”,利用一群“囚犯”(同型半胱氨酸)在传统生产线(甲硫氨酸循环)产生的“零件”(甲基团)来制作“有机产品”——最新的DNA和RNA。利用这些“囚犯”的劳动成本虽然低廉,但基因功能不良时,无法进行良好的监控,从而让“囚犯”到处肆虐,会造成心脏、脑部和血管严重发炎,甚至引发多发性硬化、骨质疏松、血脂异常和糖尿病。

与甲硫氨酸循环相关:BHMT、AHCY、CBS、SUOX基因。甲硫氨酸循环如同加工厂,提供超过四百种甲基化反应的甲基团零件,不只提供叶酸循环重要的人力和原料,也与肝脏解毒以及尿素循环排毒有紧密关联。因此,为了避免传统生产线中断,也有额外可以临时支援的捷径,如果两条路径都异常时,排毒、心血管和叶酸循环都会失去效能,也就是说这些“连锁企业”彼此之间互相供应与使用,关系紧密。

大家在上述甲基化循环通路上可以看到各个基因所影响的代谢通路。

甲基化基因检测的意义

了解自闭症患者的甲基化循环途径中基因SNPs情况,是选择何种补充剂以及具体如何操作的基础。当然,使用补充剂后,机体会有所反应。根据SNPs的情况,了解基因变异会影响哪些功能区域,就可以评估各种补充剂的反应。引进新的补充剂要从小剂量开始,再慢慢增加。

针对基因多态性的解决指导方案

与柠檬酸循环相关的基因:

ACAT1-02(acetylcoenzymeAacetyltransferase乙酰辅酶A乙酰转移酶):该酶的作用是保持脂质平衡,防止胆固醇过度积累。ACAT酶也参与能量生成,通过将蛋白质、脂肪和碳水化合物(来自食物)转化为能量。因此,ACAT变异可影响脂质平衡、胆固醇水平、能量水平,它还会消耗维生素B12,而B12是甲基化循环非常需要的物质。

ACAT变异影响机体一些重要路径和功能区域,包括:影响胆固醇的合成;影响细胞膜脂质的平衡和流动性,这两点都会影响神经功能;影响线粒体功能(传递信号给细胞并提供细胞能量);导致草酸过量,可能会造成肾结石或其他健康问题。

ACAT有助于胆固醇合成和细胞膜脂质平衡。胆汁酸首先从胆固醇合成,和牛磺酸成对出现。高牛磺酸水平(通常有会ACAT变异)反映出机体缺乏胆汁酸与之相配合。胆汁盐还被证实会增加ACAT活跃度,有助于ACAT问题。另外甘蔗原素(policosanol)有助于细胞膜脂质平衡和流动性。

ACAT影响乙酰辅酶A(acetylCoA)。乙酰辅酶A流入三羧酸(TCA)循环路径的顶端。核黄素和泛酸支持丙酮酸和TCA循环之间的生化反应。此外,低剂量的ALA被证实在某些生化反应中会替代乙酰辅酶A。因此,少量的ALA补充剂是有帮助的。TCA循环路径上如果乙酰辅酶A出现问题,就会导致草酸积累和甲基丙二酸(MMA)水平升高。为了使循环路径正常运作,草酸必须要和乙酰辅酶A相结合。服用低剂量的维生素K和乳铁蛋白会有所帮助。ACAT和高MMA水平的解决方法是一样的,就是使用维生素B12,低剂量维生素E、琥珀酸、乳铁蛋白、低剂量的5-甲基四氢叶酸和核苷酸。MMA会抑制琥珀酸辅酶Q还原酶,该酶对电子传递是至关重要的。在这种情况下,可以补充维生素K(甲基萘醌类)和辅酶Q10作为电子受体。

ACAT还会导致高水平的蛋氨酸,S-腺苷基蛋氨酸(SAMe)、胆汁盐、谷胱甘肽和辅酶Q10有助于蛋氨酸的转化。姜黄素(Curcumin)和槲皮素(quercetin)帮助转硫路径向谷胱甘肽转化。因为过多的谷胱甘肽会返回并抑制对谷胱甘肽进行分流的酶,所以建议给予整个通路支持而不仅是补充谷胱甘肽。

与尿素循环相关的基因:NOS、BHMT、CBS基因

NOS/MAOM/BHMT基因影响的代谢途径

NOS基因:与NOS(nitricoxidesynthase一氧化氮合成酶)有关,这个酶参与了尿素循环中的氨代谢。NOS(+/+)会降低酶的活性,和CBS会叠加(CBS将同型半胱氨酸转化为谷胱甘肽过程中产生氨),NOS变异导致这些氨不能被有效代谢出去。线粒体通过氧化反应产生被氧化物质和能量,NOS变异会影响机体处理被氧化物质的能力,当然也增加了机体衰老和癌症的风险。有些医学文献表示ω-3必需脂肪酸(omega3EFAs)会限制NOS活性,有医生建议隔天混合使用ω-3:6:9必需脂肪酸,并轮替不同来源的ω-3必需脂肪酸(如DHA)。这些必需脂肪酸可以优化细胞膜流动性,通过轮换限制摄入过量的ω-3,从而不会影响NOS酶的活性。NOS酶活性不足会加重尿素循环路径的负担,导致高水平的氨。通过上诉方法补充必需脂肪酸不会影响NOS。没有NOS变异的个体可以每天使用ω-3。此外,使用低蛋白饮食有助于支持尿素循环。

BHMT基因:BHMT(betainehomocysteinemethyltransferase甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶)在甲基化循环中以更快捷的方式将同型半胱氨酸转化为蛋氨酸。身体压力可以影响该酶的活性。同时,BHMT还能影响去甲肾上腺素水平对ADD/ADHD造成影响。BHMT因子包括BHMT1、2、4、8:(1)BHMT(1,2,4)++变异,会导致硫化路径上高水平的中间代谢物。使用氨基酸支持RNA补充剂,限制含硫氨基酸会有所帮助。(2)BHMT8变异通常会提高MHPG(苯乙二醇,与多巴胺分解有关)水平,导致注意力出现问题。如果有BHMT8++,会普遍出现高水平的甘氨酸。使用NADH、SAMe等对该变异产生的注意力问题会有帮助。

CBS基因:CBS(cystathionine-beta-synthaseβ胱硫醚合成酶)将同型半胱氨酸转化为抗氧化剂谷胱甘肽。当CBS因子出现变异时,甲基化循环产生的硫产物就会积累起来,越来越多。如果一个人是CBS(+/+,或+/-)(同型变异和异型变异),就需要限制含硫食物的摄入,如十字花科蔬菜、大蒜及相关补充剂,如二甲基砜(MSM),以及2,3-二巯基丙磺酸钠盐(DMPS)这种药物。无论是CBS同型变异还是异型变异都有较高风险的氨代谢问题。这种变异也会间接影响G6PDH酶,从而给血糖代谢、红细胞生成、血管稳定性带来负面影响,使人体更容易挫伤、流血和血管破裂。CBS变异时,CBSSNPs会增加酶活性(上调)。这会产生什么影响呢?CBS酶位于同型半胱氨酸和转硫路径之间,就像是个“看门人”。由于上调作用,“门”一直处于打开状态,所有的营养物质都流入转硫作用路径,这条路径不会产生谷胱甘肽,而会产生很多有害的副产品,比如过量的氨和亚硫酸盐。

解决CBS

清除氨

降低过量的牛磺酸水平

限制摄入会产生氨和亚硫酸盐的食物和营养素

补充因CBS而被消耗掉的营养物质

只补充营养物质对于CBS没有任何意义,因为这些营养物质只会随之流入转硫路径并产生氨和亚硫酸盐。在给予甲基化路径补充剂前,关于CBS的建议一定要被执行至少4~6周。任何有CBS问题的人需要长期遵循CBS的治疗建议。在关于CBS的最初阶段应先调理肠道。

平衡CBS

低蛋白饮食

限制含硫食物:CBS变异会导致牛磺酸水平过高和过量的硫基组,因此要限制含硫食物的摄入。一旦解决了CBS变异问题,机体就能更好使用含硫化合物如谷胱甘肽。有CBS上调问题的个体还应避免MSM、硫酸软骨素、硫酸镁,直到这部分路径处于更好的平衡状态为止。含硫食品和配料包括:ALA、谷胱甘肽、芝麻菜、豆类、西兰花、山葵、肉、大白菜、奶蓟、硫酸软骨素、二甲基砜、椰子、芥菜、芥末、N-乙酰半胱氨酸、坚果、鸡蛋、洋葱、硫酸镁、萝卜、鱼、大蒜、西洋菜等。

加速硫排泄:排泄CBS产生的硫需要钼(Molybdenum),钼是一种矿物质,执行多种生化功能。CBS上调与亚硫酸盐增加和钼减少有关。钼除了处理硫化外,还帮助身体保持锌/铜比,参与遗传物质生成。当钼因为硫过量而被过度消耗时,就会影响锌/铜比。锰(Manganese)是参与氨代谢的另一种矿物质,氨过量会消耗储存的锰。长期锰不足的典型信号是低胆固醇(cholesterol)、高碱性磷酸酶(alkalinephosphatase)水平,低T细胞介导免疫功能(由于胸腺问题)。锰还参与多巴胺生成,多巴胺是帮助调节情绪的重要神经递质。简言之,因为CBS上调,氨水平升高,锰就会被用来对氨进行解毒,继而影响了多巴胺水平。另外,胰腺胰岛素的生成也需要锰。因此建议有CBS变异的个体应监测钼和锰的水平。

平衡CBS的矿物质平衡:钼、肌肽、锌有助于平衡铜/锌比。锌咀嚼片有利于肠道功能。

与四氢生物蝶呤(BH4)循环相关的基因:MTHFR、MAOM、COMT、VDR

(MTHFR/MAOM/COMT/VDR)影响的代谢途径

✔MTHFR基因:MTHFR(methylenetetrahydrofolatereductase亚甲基四氢叶酸还原酶)对甲基化循环至关重要。它的作用是将同型半胱氨酸转化为蛋氨酸,使同型半胱氨酸水平处于正常范围内。有些MTHFR变异会导致同型半胱氨酸水平升高,从而增加患心脏病、阿尔茨海默病和癌症的风险。其他的MTHFR变异会影响神经递质血清素和多巴胺的水平,影响BH2转化为BH4。

MTHFRC677T+:影响机体将同型半胱氨酸转换为蛋氨酸的能力,导致高水平的同型半胱氨酸。高水平同型半胱氨酸与心脏疾病、阿尔茨海默病和一系列其他炎症疾病有关,这些炎症疾病包括血管炎症、血液“粘稠”和炎症因子过高,适当的补充剂有助于缓解这些不良影响。C677T削弱机体制造5-甲基四氢叶酸的能力。补充5-甲基四氢叶酸并限制其他形式的叶酸(普通叶酸)摄入,因为这些叶酸会和5-甲基四氢叶酸在输送过程中发生竞争关系。5-甲基四氢叶酸可以绕过MTHFR变异。

MTHFRA1298C变异影响对SAMe(S-腺苷基蛋氨酸)进行管理的基因。MTHFR酶会驱动BH4逆向反应,使BH2无法转化为BH4,导致低水平BH4。铝也会对BH4水平产生负面影响,给机体造成双重打击,严重影响机体的排毒和氨代谢能力,导致铝滞留更严重,而这又进一步降低BH4,不断恶化下去。另外,细菌会保留铝,这又会抑制BH4合成。如果一个个体是MTHFRA1298C,必须要解决铝滞留问题,然后才能恢复BH4循环路径。低水平BH4会影响多巴胺、血清素和尿素循环功能。补充多巴胺需要BH4,多巴胺失衡会影响情绪。此外,COMT和VDR/Tag可以影响多巴胺的平衡状态,因为这些变异都影响多巴胺的合成。解决MTHFRA1298C的重点应放在BH4补充剂、铝排毒和肠道调节。MTHFRA1298C变异会限制身体处理细菌感染的能力,建议重点关注肠道,使用对抗细菌的补充剂。

✔MAOA基因:MAOA是血清素(serotonin)分解所需的酶对应的编码基因。如果MAOA+酶活性降低,机体就不能有效地分解血清素。如果COMTV158M+和MAOA++,血清素水平从高到低变化时就会引起情绪波动,甚至是攻击性行为。此外,慢性感染会消耗储存的色氨酸(tryptophan)。通过有机酸代谢检测会显示高水平的5HIAA(hydroxyindoleaceticacid,5羟基吲哚)。强迫症行为也是其中一个症状。BH4不足(由于铝中毒)、高水平氨和/或MTHFRA1298C都会影响血清素(serotonin)水平。如果需要,5羟色胺补充剂可以帮助平衡血清素(serotonin)。MAOA基因继承不符合传统孟德尔遗传学。MAOA基因随着X染色体传承给后代。因为男性的X染色体只能来自母亲,这就意味着父亲的MAOA状态不会影响到儿子的MAOA状态。对于女性,各有一条X染色体来自父母,所以她们的基因会反映父母的MAOA变异情况。

✔COMT基因:儿茶酚-甲基转移酶(COMT)的主要作用是分解多巴胺。多巴胺是一种神经递质,在专注力和动机行为上发挥作用,使人在得到正向强化时产生愉悦的感觉。COMT也参与分解另一种神经递质——去甲肾上腺素。去甲肾上腺素和多巴胺之间的平衡与ADD/ADHD(多动症或注意力缺失)有关。多巴胺水平对帕金森这类疾病也很重要。COMT也参与雌性激素加工。

意义:COMT(–/–)的人可以有效分解多巴胺,同时消耗甲基循环产生的甲基组,因而可以耐受更多甲基组补充剂。COMT(+/+)同型变异,使酶工作变慢,特别是减慢了大脑中化学物质的甲基化过程。在某些情况下,COMT(+/+)更常见,因为机体不能利用多余的甲基组,就需要限制或避免甲基供体,因为多余的甲基供体会导致多动、易怒和怪异行为。最新发现痛觉敏感也与COMT(+/+)有关。如果是COMTV158M+变异,则酶活性会降低,多巴胺只能在较小程度上灭活。COMT++降低酶活性,因此会放缓多巴胺的代谢,导致多巴胺水平不能有效降低。结果,这些高水平的多巴胺会返回去抑制其他多巴胺的合成。因此,有COMT++变异的个体对甲基供体有较低的容忍度。

干预:COMT-/-对甲基组有需求;COMT+/+对甲基组低需求。COMT+的个体可以使用羟基维生素B12(hydroxylcobalaminB12)、辅酶B12(腺苷)(dibencozide(adenosyl)B12)、和氰钴维生素B12(cyanocobalaminB12)。而对于COMT-/-的个体,则使用甲基钴胺素B12(methylcobalaminB12)和其他形式的B12。银杏(Ginkgo)有助于增加多巴胺吸收。

COMT和甲基化状态:如果COMTV158M和VDRTag+,身体对甲基组有更好的耐受性;如果COMTV158M+和VDRTag-,对甲基组耐受度低,最好轮替使用甲基补充剂而不是每天都使用所有此类补充剂。或者,每种甲基补充剂从1/2推荐剂量开始(如果能耐受),然后再慢慢增加,可以在甲基循环补充剂使用之前先提供线粒体支持。

✔VDR./Fok基因:维生素D受体(VDR)影响维生素D水平,低维生素D与多种神经疾病有关。研究显示,最好每天补充至少1000IU的维生素D。另外,鼠尾草(sage)和迷迭香(rosemary)能帮助支持维生素D受体。VDR变异还反映了骨矿物质密度。

与叶酸循环相关的基因:SHMT、MTHFR、MTR、MTRR

■SHMT基因:丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT,erinehydroxymethyltransferase)可以帮助机体调整甲基化循环的重心,使其转向新DNA所需组件的构建工作,而不是同型半胱氨酸转化为蛋氨酸的加工过程。DNA组件非常重要,而SHMT变异会影响这个过程,并干扰甲基化循环各部分的平衡,导致同型半胱氨酸过度积累,其他中间代谢物也彼此失衡。SHMT和/或ACAT突变的个体有时更容易经历肠道和菌群失调。等到菌群平衡后,还会有很大的风险面临重金属滞留问题。SHMT变异会将机体生化反应的重点从甲基化循环路径转到一个制造胸腺嘧啶的生化反应上。核苷酸是DNA碱基的一种形式,补充核苷酸既可以提供胸腺嘧啶,也能保持甲基化循环适度的活跃度。另外,铁和5-甲基四氢叶酸可以帮助调节SHMT活跃度。

■MTHFR基因:同前。

■MTR和MTRR基因:蛋氨酸合成酶/蛋氨酸合成还原酶(MTR/MTRR):在甲基化路径上,这两种酶协同工作,不断生成B12并加以利用,使同型半胱氨酸转化为蛋氨酸。MTR变异会增加蛋氨酸合成酶的活性,导致甲基组过度消耗,对B12需求增加,因为该酶会以更快的速度使用B12。MTRR酶帮助回收B12并提供给MTR酶使用。MTRR变异也会影响还原酶的活性,从而使得B12需求也变大。如果MTR和/或MTRR变异,建议加强提供B12。补充剂的剂量取决于所有与之相关的变异情况,据报道吲哚3甲醇(Indole3carbinol,I3C)能增强细胞色素P450水平,吲哚3甲醇可能有益于那些有MTRR变异的人群。另一方面,ALA可以降低细胞色素P450还原酶的活性,因此针对MRTT变异的个体建议使用少量的ALA。此外,由于电子转移需要NADPH和FAD/FMN,建议补充NADH和核黄素,配合腺苷B12(adenosylB12)和维生素E琥珀酸酯来支持MMA反应。

与甲硫氨酸循环相关的基因:BHMT、AHCY、CBS、SUOX

■BHMT基因:同前。

■AHCY基因:AHCY1,2,19(SadenosylhomocysteinehydrolaseS腺苷高半胱氨酸水解酶):AHCY酶能促进蛋氨酸转化为同型半胱氨酸,影响机体同型半胱氨酸和氨的水平。因此,AHCY变异会限制酶的活性,某种程度上就限制了CBS利用同型半胱氨酸的能力,使得牛磺酸水平只能保持在低值而不能升高。

■CBS基因:同前。

■SUOX基因:SUOX(sulfiteoxidase亚硝酸盐氧化酶)能给身体的亚硝酸盐解毒。亚硝酸盐是甲基化循环过程中生成的一种天然物质,也来自食物和防腐剂。亚硝酸盐可以用来防止生锈和结水垢,包装食品的玻璃纸也含有亚硝酸盐。带有SUOX(+/-)基因的个体应特别小心含硫食物和补充剂。SUOX++(亚硫酸盐氧化酶)变异很少发生。该变异影响酶的活性,导致有毒含硫物的增加,因为,SUOX帮助机体对亚硫酸盐进行解毒,将其转化为低毒性的硫酸盐。有SUOX+/-个体的检测结果显示体内硼、锰、锶降低。同样的情况出现在在低水平B12的人身上。也就是说,没有真正意义上的SUOX变异,也可能是因为其他甲基化变异加重了SUOX路径的负担,然后产生了类似SUOX变异的结果。因为SUOX酶需要钼作为辅因子,会导致钼不足。钼水平下降可能是因为SUOX变异、CBS变异、摄入或使用含硫化合物所致。所有这些因素都会导致机体对食物和环境过于敏感。

钼含量高的食物包括:大麦、山药、燕麦、牛肝、土豆、荞麦、菠菜、鸡蛋、葵花籽、小麦胚芽、绿叶蔬菜等。

限制含硫化合物是解决SUOX变异最简单的办法。避开食物中的亚硫酸盐也很重要,因为机体不能有效转化它们。有SUOX+的个体食用亚硫酸盐食物可能会发生严重胃酸返流的情况。干果和肉脯常含有亚硫酸盐,某些金枪鱼也含亚硝酸盐,有些沙拉常使用亚硫酸盐防止生菜变色。

SUOX和胃酸反流:在一些案例中,有SUOX+/-的人常抱怨严重的胃酸返流问题。胃食管返流(GER,gastroesophagealreflux)的标准药物治疗也没有作用,这些药物治疗抑制胃酸分泌。有SUOX变异的个体,过量的亚硫酸盐会引起过敏/哮喘症状,这些症状又再次影响了胃酸返流。胃食管返流常和哮喘一起发生,医学研究证实了这种联系,但目前尚不清楚是哮喘导致了返流还是返流导致了哮喘。高水平的亚硫酸盐会引发哮喘,引起哮喘的某些原因可能导致了胃酸过量问题。通常情况下,组胺反应(如造成哮喘症状)被看作是过敏反应,然而,在胃食管返流人群中观察到,组胺受体过度活跃会使机体制造过多胃酸。据报道,高水平B12能缓解机体对亚硫酸盐的敏感度以及哮喘症状。B12不足可能会增加胃的酸度,从而加剧胃酸返流,因此,有SUOX变异、硫过敏、哮喘的个体可以考虑使用高剂量B12补充剂,即便并不存在MTR或MTRR变异。

甲基化基因错综复杂,目前越来越多研究表明,甲基化功能异常与自闭症相关。基因检测可以指导营养干预,改善基因表达,从而缓解自闭症的症状。希望我们的这篇文章可以让更多的临床医生了解这一领域的知识,更好的应用于临床实践。

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