孤独症的生理功能异常

2024-04-20 19:30 来源:今日自闭症 今日自闭症 字号: | |

简介:本文是北京大学医学部王娟团队2021年发表在《国际儿科学杂志》上的一篇综述,题目为“孤独症谱系障碍生理功能异常的研究进展”,文章全面阐释了孤独症患者存在的四个方面的生理异常表现,为孤独症发病机制研究、治疗和预防策略提供线索。

孤独症谱系障碍(ASD)是一组高度异质性的神经发育障碍性疾病,通常在婴幼儿期发病,其共同特征为社交障碍以及狭窄兴趣、重复和刻板行为。

研究结果显示,孤独症患者体内存在多种生理功能异常,患者体内存在炎症因子水平的升高,炎症细胞活性和数目的改变,氧化还原稳态失衡,抗氧化防御系统障碍等。

孤独症个体更容易发生线粒体DNA和功能的异常。遗传易感性个体易受环境毒素攻击而引发孤独症,孤独症患者体内环境毒素及其代谢物水平升高,并可能导致各种共患疾病。

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孤独症与免疫失调和炎症

炎症是机体对伤害做出的保护性反应,可消除有害刺激并启动愈合过程以修复损伤。但长期的炎症会产生有害作用,例如慢性神经炎症会导致脑实质改变、血脑屏障破坏、神经元过度兴奋和死亡等。大量研究表明,免疫失调和炎症在孤独症的发生发展中起到重要作用。神经系统慢性炎症是孤独症患者体内常见的病理生理状态。有研究发现,孤独症患者脑组织中促炎细胞因子(TNF-α、IL-6和GM-CSF)、Th1细胞因子(IFN-γ)和趋化因子(IL-8)水平显著增加。

孤独症患者外周循环细胞因子水平的改变提示其存在全身性的炎症反应。文献报道,孤独症组全血细胞因子TNF-α、IL-6和IL-17的mRNA表达水平显著上调,IL-2表达水平显著下调。

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孤独症与氧化应激

氧化应激是指机体氧化作用强于抗氧化能力,产生大量自由基的过程。自由基极度不稳定,可以捕获生物大分子的电子或氢原子产生氧化作用,造成脂质、蛋白质和核酸的氧化损伤,过量的自由基也会对神经元产生毒性作用。

研究发现孤独症患者体内中性粒细胞硝基酪氨酸水平显著增加,血浆羰基含量增加。硝基酪氨酸和蛋白质羰基是蛋白质氧化产物,它们含量的增加说明孤独症患者存在氧化应激损伤。

细胞外超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)和过氧化氢酶(CAT)是机体主要的抗氧化酶防御系统。研究显示与对照组相比孤独症组儿童体内SOD水平显著降低,SOD水平越低孤独症症状越严重,CAT活性却显著增强,提示孤独症患者体内氧化损伤增高。

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孤独症与线粒体功能障碍

线粒体是机体产能的主要细胞器,产生机体所需90%的ATP。大脑对线粒体来源的能量需求极高,线粒体产能的改变会对大脑产生重要影响。有研究报道,与健康儿童相比,孤独症儿童更可能存在线粒体DNA(mtDNA)和功能的异常。

利用全外显子测序技术测量单亲家庭(母亲、孤独症患者及其未患病同胞)的mtDNA序列发现,孤独症患者中异质性突变多发生在非多态性mtDNA位点,与多态性mtDNA位点相比,它们可能危害更大。与未患病同胞相比,孤独症患者中存在约1.5倍的非同义突变富集,2.2倍的致病突变富集,这两者均增加孤独症患病风险,且与智商降低和社交行为受损有关。

同时,孤独症患者体内乳酸、丙酮酸、乳酸与丙酮酸之比、丙氨酸、肌酸激酶和天冬氨酸转氨酶升高,肉碱降低,提示孤独症患者存在线粒体相关代谢障碍和线粒体活性降低。

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孤独症与环境毒素暴露

随着工业和农业的发展,人们要释放大约80000种化学物质到自然环境中,其中约1000种具有神经毒性,还有许多化合物的毒性处于未知状态。其中已知的神经毒性物质主要有空气污染物、重金属、有机污染物、杀虫剂等。

有文献报道,孤独症患者的红细胞中铅和汞的水平显著增高,血液中铅水平显著高于对照组。

另外,基于大人群的病例对照研究发现,孤独症患者在关键期(怀孕前三个月、怀孕期、出生后一年)的农药暴露比例要高于对照,毒死蜱、二嗪农、阿维菌素与孤独症的关联性最强,产前暴露于草甘膦、阿维菌素等农药的后代患孤独症的风险存在小到中等程度的增加,同时婴儿期农药暴露可能导致更严重的孤独症症状并增加智力障碍的风险。

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相关文献出版趋势

本文在Rossignol等研究者工作的基础上,总结了近50年来的Pubmed、Scopus来源的孤独症与各个生理功能异常方面相关性的研究文献报道,发现分别有906、320、334、483篇文献报道了孤独症与免疫失调/炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和环境毒素暴露之间的关系。其中,2011年到2019年新增文献数量超过前40年文献数量总和,孤独症与免疫失调/炎症的文献数量上升最快,其次是环境毒素暴露与孤独症的相关性,表明孤独症生理功能异常可能与孤独症的发生发展、预防治疗有重要关系,该领域逐渐成为研究热点。

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总结与展望

免疫失调/炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和环境毒素暴露是孤独症患者常见的生理功能异常,可能与孤独症发病和表型相关。

研究显示孤独症的生理功能异常相互影响,但是不同个体内主导的因素是不同的,未来可能可根据患者的生理功能异常将孤独症分为不同亚型,为个体化精准治疗提供依据。

参考文献:王祖群,王娟.孤独症谱系障碍生理功能异常的研究进展[J].国际儿科学杂志,2021,48(6):381-385.

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